Arabistan Yarımadasındaki Vehhabiler, Avrupalılardan gördükleri yardımlarla, çeşitli batı dillerinde birçok yayınlarda da bulunup, 18 Şubat 1803’te Taif’i muhasara ettiler. Sultan Selim Han, Arabistan’daki hadiselere esaslı tedbirler almayı planladıysa da; İngiltere ve Rusya Balkanlar meselesinden Babıali’ye baskı yapmak istemeleri, muvaffak olamayınca, Rusya’nın harp ilan dahi etmeden Osmanlı hududunu ihlali sebebiyle gerçekleştiremedi. Sadece, Mısır Valisi Kavalalı Mehmet Ali Paşa, sultandan aldığı emirle Vehhabi isyanını bastırıp, Arabistan ve Mısır’da kısmen huzur ve asayişi temin etti. Sultan Üçüncü Selim Han zamanında İngiltere’nin Ortadoğu’da; Rusya ve Avusturya’nın Balkanlarda Osmanlı Devletinin iç işlerine karışıp, müdahaleci bir siyaset takip etmeleri, bu devletlerle harp halinde bulunan Fransa’ya yakınlaşmaya sebep oldu. Osmanlı Devletine bağlı Eflak Beyi Konstantin İpsilanti ile Boğdan beyi Aleksandr Moruzzi, Rus yanlısı olduklarından azledilince, İngiltere ve Rusya’nın müdahalesiyle karşılaşıldı. Rusya, harp ilan etmeden, General Michelson komutasındaki altmış bin mevcutlu Rus Ordusuyla, Eflak ve Boğdan’ı işgale başladı. Vezir-i azam İbrahim Hilmi Paşa, sefer için Serdar-ı ekrem tayin edildi. Rusya’nın Balkanlara girmesiyle, İngiltere’de on altı gemiden meydana gelen bir İngiliz filosunu İstanbul önlerine gönderdi. İstanbul önlerine kadar gelen İngiliz donanması, Fransa ile münasebetlerin kesilmesini, Osmanlı-İngiliz ittifakının yenilenmesini teklif ettiler. Kabul edilmeyince, teklifi daha da ağırlaştırdılar. Eflak ve Boğdan’ın              Rusya’ya, Çanakkale Boğazının da İngiltere’ye teslimini teklif ettiler. İngiltere’nin teklifleri kabullenmenin ötesinde akıl ve hayâle sığmayacak derecede olduğundan, İngilizler müzakerelerle oyalanılarak, boğaz sahillerinin iki yakası askerlerin ve ahalinin gayretleriyle kısa zamanda tahkim edildi. Boğaz sahillerine birkaç gün içinde bin iki yüzden fazla top yerleştirildi. İngiliz donanması, Osmanlı Devletinin ve ahalinin kuvvetli tepkisini görünce, çekildi. Bunun üzerine İngiltere hükümeti, Akdeniz’deki İngiliz donanmasını Mısır’ın zaptıyla vazifelendirdi. İngilizler, Osmanlıya âsi Kölemenlerle anlaşıp, 20 Mart 1807'de İskenderiye’ye çıkarma yaparak teslim aldılar. Balkanlarda; İbrahim Hilmi Paşa, Rus Cephesine sefere çıkınca, İstanbul’da türeyen asiler harekete geçti. İmparator Selim'in, Osmanlı Devleti lehine icraatlarına karşı, iç ve dış düşmanların aleyhine propagandasıyla muhalefet başladı.
1806 Edirne Vakasına sebep olan Nizam-ı Cedit aleyhtarlığıyla başlayan muhalefet, asilerden Kabakçı Mustafa’nın liderliğinde büyük hadiselere sebep oldu. Yeniçeri zorbaları, 25 Mayıs 1807 Kabakçı Vakasından sonra; asıl niyetlerini ortaya koyarak, 29 Mayıs'ta Sultan Üçüncü Selim'i tahttan indirdiler. Asiler, Hünkar III.Selim Han'ın amcasının oğlu Veliaht Mustafa’yı Osmanlı tahtına geçirdiler. Sultan Selim Han, 14 ay Topkapı Sarayı'nda nezaret altında yaşadı. Kendisine sadık devlet adamları ve asilerin hükümetteki icraatlarını beğenmeyen taraftarları, tekrar tahta geçirmek için faaliyet gösterdiler. Sultan III.Selim taraftarları, Rusçuk’taki Alemdar Mustafa Paşa etrafında toplanıp, harekete geçtiler. Alemdar Mustafa Paşa, Sultan Selim Han'ı tekrar tahta geçirmek için Rumeli’deki maiyetiyle İstanbul’a geldi. 28 Temmuz’da Babıali ve Topkapı Sarayını basıp, Sultan Selim Hanı tahta geçirmek istediyse de muvaffak olamadı. Sultan Selim Han, 28 Temmuz 1808'de Harem Dairesinde şehit edildi. 29 Temmuz'da kalabalık bir cenaze merasimiyle, Laleli Camii yanında babası Üçüncü Mustafa'nın türbesine defnedildi. Sultan III.Selim, yaratılışında halim, selim ve çok zekiydi. Hayırsever olup, pek çok hayır müessesesi ve eserler yaptırdı. Üsküdar’da Selimiye Camii'ni ve Çiçekçi Camii'ni yaptı. Eyüp Câmiini büyüterek yeniden yaptırdı. Karaca Ahmet’de Miskinler Tekkesi denilen Dedeler Mescidini yaptırıp, Küçük Mustafa Paşa’da Gül Camii'ni kiliseden çevirdi. Üsküdar’da hala kullanılan meşhur Selimiye Kışlasını, Heybeliada’da Deniz Harp Okulu olan Bahriye Mektebini, Halıcıoğlu’nda Teknik Üniversite mahiyetindeki Mühendis ve Topçu mekteplerini yaptırıp yeni bölükler kurdu. Saltanatı müddetince içte ve dışta büyük düşmanlarla mücadele etmesine rağmen ülke imar edilip, fazla toprak kaybı olmadı. Tam ıslahata başlayacağı zaman şehit edilmesi, düşündüğü büyük hizmetlerin yerine getirilmesine engel oldu.